04 marzo 2011

¿Por qué los virus son icosaedricos?


Este asunto es meterse en un berenjenal. Sin querer, estamos familiarizados con una representación más o menos universal de los virus como objetos que responden a una geometría regular. Ello parece los acerca al mundo no-vivo sobre el que tanto nos gusta divagar. Sin saber, aceptamos una representación tridimensional poliédrica como abstracción funcional de como un virus podría ser, debe ser o es. Así lo muestran las imágenes de microscopía desde hace cerca de 70 años. O filamentosos o esfericos-polihédricos. Hasta donde conocemos, sólo adquieren estas arquitecturas.
Lo mas difícil de pensar, demostrar y contrastar con la experiencia es precisamente éso ¿por qué? ¿cómo?.
Las estructuras virales se montan sobre unidades base de naturaleza proteica. Por desgracia las proteínas son elementos asimétricos, aunque adoptan plegamientos específicos que facilitan y favorecen su interacción precisa para un ensamblaje en estructuras de orden superior. Las que forman las cubiertas virales (cápsidas) también. Así, las unidades de estructura son las unidades de construcción más pequeñas de la cápsida funcionalmente equivalentes y los capsómeros son las unidades morfológicas que pueden apreciarse en la superficie de la partícula viral y están formadas por distintas agrupaciones de unidades de estructura.
Tenemos pues un puzzle de fichas idénticas que han de organizarse, auto ensamblarse en estructuras isótropas ¿por qué isótropas y simétricas? Si lo hicieran de manera enloquecida, amorfa tendríamos serios problemas. Describo algunos: la forma, que soporta complejidad funcional está también en la base de la identidad;  las cápsidas son elementos intermediarios en el ciclo replicativo de los virus, han de ser suficientemente estables pero también razonablemente plásticos para poder interaccionar con los receptores de las células que infectan y comenzar el ciclo replicativo dentro de las mismas. Parece sensato disponerse siempre en una forma mayoritaria. Simplemente porque es el primer punto de control, aunque no el único,  del proceso infectivo, del acceso a la intimidad de las células diana y en definitiva, de la patogénesis. Pero además han de ser productos energéticamente estables, o de lo contario la Termodinámica los destruiría. Por último, las proteínas que las construyen son limitadas en tamaño y versatilidad, así que no es fácil generar infinita diversidad con una monotonía de componentes. Vamos, que hay razones de peso para estar sujetos a regularizar su arquitectura. 

Patrones tridimensionales regulares, con caras y ángulos iguales conocemos sólo cinco, los poliedros llamados platónicos, expresión de la pureza y el orden del mundo griego. Según el polígono que forma sus caras, y el número de vértices y caras tenemos cubo, tetraedro y octaedro, icosaedro y dodecaedro. Cada uno de  ellos tienen el mismo número de caras en cada vértice. Truncando los vértices podemos obtener una gama extraordinaria de formas poliédricas que permiten transformar unos en otros.

Construir elementos simétricos, o casi, (cápsidas) a base de componentes asimétricos (proteínas) es una  tarea difícil. Una opción es hacer tríadas idénticas que permitan y ajusten idénticas interacciones entre idénticos elementos (proteínas) en triángulos. Tres proteínas forman un triángulo. Ya tenemos la unidad estructural, el capsómero mínimo. Y con triángulos ¿qué hacemos? Con triángulos equiláteros como unidad de estructura podemos hacer cualquiera de los poliedros. Cubos, dodecaedros… . 

Pero ¿porqué el icosaedro ha sido la estructura definida y modelada en la evolución? D.L. Caspar junto a A. Klug  (C & K http://www.sb.fsu.edu/~caspar/) desarrollaron una teoría estructural constructivista de virus en 1962, que explicaba el diseño de las cápsidas virales. Enumeraron las posibles maneras en que unidades idénticas  pudieran conectarse  utilizando los mismos contactos con las unidades vecinas para formar contenedores cerrados.  La comparación entre los diversos poliedros posibles teniendo en cuenta el mejor ajuste (i) de ángulos diedros entre elementos estructurales vecinos o (ii) de las aristas al los bordes de una esfera en la que se inscriben, dan los óptimos resultados para el icosaedro.

El icosaedro tiene cierta magia constructiva, topológica y volumétrica:  es isotropico, es el más parecido al volumen de la esfera y es regular. Si queremos aproximarnos al volumen de una esfera con un poliedro el que mejor encaja es el icosaedro, y ello es una propiedad muy práctica, obtener el máximo volumen con la mínima superficie. ¿Importan estos parámetros? El tamaño sí importa, y mucho. No olvidemos que hay que encerrar un genoma, y que hay que economizar componentes así que crecer en volumen a costa de hacerlo menos en la superficie representa una ventaja. Este es el icosaedro.

A C & K les rompía la cabeza el que la microscopía electrónica mostraba virus que aunque parecidas no podían explicarse mediante la “simplicidad” del icosaedro. Así que como teóricos, ¡qué grandes! Inventaron la quasi-equivelencia como alternativa a idénticas relaciones entre los capsómeros para idénticas posiciones. Debían existir alternativas.
Y estas vinieron de las formas ideadas por Fuller, el inmenso ¿qué! creativo? arquitecto? ingeniero? diseñador? inventor?
Richard Buckminster Fuller fue uno de los primeros en explorar los principios de la eficiencia energética y la eficiencia de materiales en los campos de la arquitectura, la ingeniería y el diseño: Diseñar es hacer lo máximo con lo mínimo. Fuller fue famoso por sus cúpulas geodésicas, patentadas en 1954.  Su construcción se basa en los principios básicos de las estructuras de tensegridad, que permiten montar estructuras simples asegurando su integridad tensional (tetraedros, octaedros y conjuntos cerrados de esferas). Son extremadamente ligeras y estables.
Y C&K las tomaron para explicar la organización estructural de las cápsidas virales complejas sobre una base icosaédrica.  La magia de la genialidad: casi treinta años después, en 1992 se demostró que efectivamente esas relaciones de quasi-equivalencia existían en la realidad y la estructura de un minúsculo virus que puede producir ciertos tumores, el polyomavirus SV40 responde a las predicciones de C&K.
La cápsida se construye sobre la base del inmenso potencial derivado de los límtes de plasticidad de la estructura protéica. Explota todo el potencial flexible de las proteínas para disponer idénticos ladrillos en contextos quasi-equivalentes pero no idénticos.
La simetría es cosa de componentes asimétricos ordenados con cierta libertad. Las restricciones físicas quizá sean meros ejecutores con un poder relativo. Al final triunfa la libertad.

11 febrero 2011

Erradicación del virus de la polio

La Fundación Bill y Melinda Gates fiel a su compromiso filantrópico, ha anunciado que mantiene su apoyo financiero a la causa dirgida por la OMS para erradicar la polio. Va a añadir $102M a los $200M que anualmente aporta (en total casi  230M). Por desgracia no es suficiente, y la OMS necesita 520M  extras para el periodo 2011-2012. Una ridiculez si se mira atentamente. La historia de la vacuna de la polio y la lucha por erradicar la enfermedad conocida por poliomelitis parálizante (poliomelitis) es la de la filantropía: la iniciativa de la Marcha de los 10 centavos y la creación de la Fundación Nacional para el control de la Poliomelitis Infantil en EEUU en 1938  son los primeros apoyos económicos a tal fin ¡la marcha consiguió $350M hasta 1955, sólo con aportaciones de centavos o de $1! 
Dejadme volcar algunos incidentes y paradojas en esta aventura. 
Aunque tenemos casos documentados de lo que sin duda era polio del SXVII, las epidemias de polio aparecieron sólo desde que las medidas higiénicas se implantaron en nuestras sociedades. Una curiosidad para una próxima entrada en virusesfera
La historia reciente de la lucha contra el virus de la polio es una aventura de enormes dimensiones, cuya erradicación se inicia en USA por iniciativa del presidente Franklin Roosvelt aquejado de la enfermedad como tantos niños desde el periodo entre guerras del siglo pasado. La poliomelitis, es la complicación que en un porcentaje bajo (1%) afecta a quien se infecta con el virus de la polio, un pequeño virus de genoma de RNA capaz de decodificar apenas una docena de proteínas.  Si éste, tras multiplicarse en el intestino accede vía sanguínea al sistema nervioso por ejemplo, a la médula espinal, la muerte de neuronas motoras provoca la incapacidad motriz de músculos, el debilitamiento de los mismos y la aparición de los síntomas terribles y sus consecuencias: sillas de rueda, muletas, cojeras y pulmones de acero.
Los EEUU sufrieron  epidemias de poliomelitis de grandes proporciones (1 de cada 4000 americanos afectados) desde comienzo del siglo XX, abonando un escenario social poco optimista tras sufrir la gran depresion y las dos grandes guerras. Una sociedad que se enfrentaba  temerosa a la llegada del verano -cuando las epidemias aparecían- y que no podía soportar la imagen de jóvenes y niños impedidos, comprometiendo el futuro de la nación: la polio se declaró anti-americana.
El esfuerzo social de la Marcha de los 10 centavos y el empeño económico colectivo,  condujo a la obtención de la primera vacuna conta la polio por Jonas Salk. Tal fué la magnitud  de dicho reto, que el anuncio oficial de la obtención de la que se llamó vacuna de Salk, el 22 Abril 1955 fué en la Casablanca actuando de maestro de ceremonia el presidente IKE. Salk fue mencionado oficialmente como "national hero" una distinción que en USA se reserva para heroes, heroes. Como los de la Marvel. Y mas allá, nombrado benefactor de la humanidad.
Salk empleó una estrategia segura: la de inactivar quimicamente el virus y eliminar así su virulencia, es decir la capacidad para multiplicarse y producir la patología asociada a la enfermedad. Un estrategia común que se sigue empleando hoy en día, por ejemplo para obtener las vacunas estacionales de gripe .
Malas noticias en un ambiente de euforia:  el aún incipiente desarollo de la virología en los 50´s impedía una valoración eficaz de la contaminación con virus no inactivado presente en los preparados vacunales. Además, al tratarse de de una vacuna inyectable de virus inactivado se requerían grandes concentraciones virales en cada dosis lo que encarecía su producción y  dificultaba su empleo en campañas masivas de vacunación. Aunque se sucedieron casos de poliomelitis y muerte en personas vacunadas, se acometieron campañas masivas de vacunación. El beneficio-riesgo favorecía la vacunación, y se consiguió disminuir de manera extraordinaria las infecciones naturales y sus efectos. 
Pero había otro problema. El virus de la  polio es un virus digestivo que accede a nuestro cuerpo principalmente por la via bucal cuando infecta de forma natural a una persona. Así que la vacuna de Salk que era inyectada,  sólo producía inmunidad por anticuerpos en sangre: en el caso de que una persona vacunada se infectara posteriormente el virus podía neutralzarse en sangre, impidiéndose la infección del sistema nervioso y la de sufrir poliomelitis. Aún así el virus podía multiplicarse en las células del intestino, excretarse y seguir el ciclo en la dispersión de la enfermedad, como virus circulante.
Estos hechos promovieron el desarrollo de nuevas estrategias. A principios de los 60´s, Albert Sabin  y Hilary Koprowski, el gran olvidado de esta historia,  obuvieron por métodos diferentes, sendas vacunas atenuadas que contenían ¡virus vivos pero de bajo poder infectivo! La vacuna de Sabin, no la de Koprowski, que no pertenecía al "old boy club", desplazó a la de Salk. Sabin obtuvo menos gloria pero un respeto científico que nunca alcanzó Salk. Su vacuna oral atenuada ofrecía importantes ventajas: es barata de producir, se administraban dosis con menos virus en un terrón de azucar y al invadir el cuerpo como el virus salvaje, producía inmunidad en mucosas, en el tracto gastrointestinal: en el supuesto de una infección con polio en vacunados se impidia la diseminación del virus. El virus de la polio podía sacarse de la circulación. 
El sueño de la erradicación se abría. El empleo masivo de la vacuna oral de Sabin permitió el que en 1994 se declarara el continente americano libre de polio, en el 2002  Europa y años antes la costa del Pacífico. En el 2007 sólo se han registrado 2000 casos de polio en el mundo, de los que el 75% se produjeron en Nigeria e India.  El caso de Nigeria lo trataré en breve en un post sobre ignorancia y ciencia.
El sueño de F. Roosevelt  casi se ha hecho realidad en 70 años, aunque aún hoy sigue siendo una tentadora posibilidad limitada casi exclusivamente por una cuestión de dinero. Triste.
http://www.rotary.org
http://www.polioeradication.org


24 enero 2011

mis intenciones

Los virus han estado viviendo con nosotros desde que nos convertimos en una especie. La evolución y una amistad duradera dan cuenta de una larga historia compartida. Tampoco hay que engañarse, las amistades también son peligrosas. Pero siempre dejan algo, aunque no sepamos verlo.
Es mi interés personal empujar a la escena al virus way of life, esa particular manera de explorar su mundo desde los entresijos del nuestro, desde la intimidad de nuestras células.  Una manera de aceptar su existencia con la convicción de que conocer ayuda a querer.
Y sin duda los secretos encerrados en los virus han sido, son y me temo serán, la indiscutible ventana a nuestra propia biología y la de la bisosfera si se me apura. Espero convencer de que no es una exageración. 
No sólo quiero ofrecer información científica sesuda actualizada, recogiendo lo más significativo a mis ojos de los avances en este fascinante campo, sino también hacerla accesible y familiar a los curiosos que sientan la necesidad de alimentarla en estos menesteres, y también por último, servir de contrapunto a las news & views que los medios consideran noticia cuando el espectáculo de los virus ocupa avances informativos no deportivos.
Virus y Biosfera en en castellano, por la sencilla razón de que emplear el inglés reduciría el ambito de difusión entre los próximos, porque somos muchos castellano hablantes entre los alejados y porque viroblogs en inglés ya los hay. Y por cierto sensacionales.